لماذا تراهن "إيلي ليلي" و"نوفو نورديسك" على الأميلين لقيادة موجة جديدة من أدوية السمنة بعد أدوية GLP-1

الجيل القادم من أدوية السمنة الرائجة لا يحاول استبدال أدوية GLP-1.

بدلاً من ذلك، يقوم صانعو الأدوية بتطوير علاجات يمكن أن تكمل الأدوية الحالية وتزيد من فقدان الوزن، أو تقدم خيارات جديدة لملايين الأشخاص المحتملين الذين قد لا يحصلون على فائدة كافية من أدوية GLP-1.

هذه هي الإمكانات المبكرة لمجموعة جديدة من الحقن والأقراص والأنظمة العلاجية المركبة التي تستهدف مسار الأميلين، والذي يتضمن هرمونًا يتم إطلاقه في البنكرياس جنبًا إلى جنب مع الأنسولين الذي يساعد على تنظيم الجوع والشبع. يمنح الأميلين شركتي Eli Lilly و Novo رافعة بيولوجية أخرى لاستخدامها في علاج السمنة والسكري من النوع 2، سواء كعلاج مستقل أو كطبقة إضافية فوق الأدوية الحالية.

قدمت ليلي لمحة واعدة عن هذه الاستراتيجية هذا الأسبوع.

ساعد دواء ليلي التجريبي الذي يستهدف الأميلين، وهو إيلورالينتيد، في تحقيق فقدان وزن أكبر بشكل ملحوظ عند دمجه مع تيرزيباتيد – المكون النشط في حقنها الرائجة Zepbound و Mounjaro – في تجربة المرحلة الثانية على مرضى السمنة والسكري من النوع 2.

عند 48 أسبوعًا، فقد الأشخاص الذين تلقوا أعلى جرعة مركبة في المتوسط 23.3% من وزن أجسامهم، مقارنة بـ 14.8% بين أولئك الذين تناولوا فقط جرعة عالية من تيرزيباتيد. تستند هذه الأرقام إلى تحليل الفعالية الذي يفترض أن المرضى ظلوا يتلقون العلاج في التجربة.

قال بنجامين بيكمان، أستاذ في جامعة بريغهام يونغ وخبير رائد في الصحة الأيضية ومقاومة الأنسولين: "هذه نتائج مشجعة". "عادة ما يفقد البالغون المصابون بالسكري من النوع 2 وزنًا أقل مع هذه العلاجات مقارنة بمن لا يعانون من مرض السكري."

تقوم ليلي بتطوير إيلورالينتيد كعلاج مستقل وكجزء من العلاج المركب. يشكل المكونان ما يعتبره بعض المحللين امتيازًا مستقبليًا كبيرًا للشركة.

يتوقع ديفيد رايزنجر، محلل في Leerink Partners، مبيعات سنوية بقيمة 23.2 مليار دولار لمنتجات إيلورالينتيد من ليلي بحلول نهاية عام 2035. وقال إنه يتوقع إطلاق الدواء المستقل أولاً في عام 2029، يليه العلاج المركب في عام 2030.

قال رايزنجر لشبكة CNBC: "هناك ملايين الأفراد، ربما أكثر من 10 ملايين شخص، جربوا أدوية GLP-1 وفشلوا بسبب أسباب تتعلق بالفعالية، أو مشاكل التحمل، أو مشاكل جينية حيث لا يستجيبون ببساطة لأحدها". "نعتقد أن هذه الآلية الجديدة، هذا النظير للأميلين... ستقدم بديلاً علاجيًا جديدًا رئيسيًا للمرضى، سواء كعلاج أحادي أو كعلاج مركب."

قال رايزنجر إنه يرى إمكانات أكبر لإيلورالينتيد المستقل نظرًا لـ "مجموعة المرضى المستقلة الضخمة" التي لم تشهد نجاحًا مع أدوية GLP-1 الحالية. لا تزال ليلي ترى فرصة واضحة لدمج الأدوية.

قال كين كستر، رئيس قسم صحة القلب والأيض في ليلي، في مقابلة: "قد لا يحصل المرضى على ما يحتاجونه من دواء مثل تيرزيباتيد". "قد لا يحصلون على ما يحتاجونه من دواء مثل إيلورالينتيد بمفرده."

قال بيكمان أيضًا إنه يرى العلاج المركب كفرصة للمرضى الذين بدأوا بتيرزيباتيد وحده ولكنهم شهدوا ثباتًا في فقدان وزنهم.

لكن ليلي لا تزال لديها الكثير لتثبته. البيانات تأتي من دراسة صغيرة نسبيًا من المرحلة الثانية ستحتاج الشركة إلى تأكيدها في تجارب المرحلة الثالثة، والتي ستبدأ في وقت لاحق من هذا العام.

تهدف ليلي أيضًا إلى تحسين مدى تحمل المرضى للعلاج المركب في الدراسات اللاحقة. توقف المزيد من المرضى الذين يتناولون كلا الدواءين – من 10.8% إلى 27%، اعتمادًا على الجرعة – عن العلاج بسبب الآثار الجانبية، مقارنة بـ 2.9% من الأشخاص الذين يتناولون تيرزيباتيد وحده في التجربة.

قال بيكمان: "العلاج يكون فعالاً فقط إذا تمكن المرضى من الاستمرار في تناوله، لذا فإن التحمل في المرحلة الثالثة سيكون بنفس أهمية الفعالية".

وأضافت الدكتورة كارولين أبوفيان، المديرة المشاركة لمركز إدارة الوزن والعافية في مستشفى بريغهام والنساء، أن "27% ليس رقمًا جيدًا".

ومع ذلك، تضيف النتائج إلى مجموعة متزايدة من الأدلة على أن الأميلين يمكن أن يصبح أداة مهمة ضد السمنة والسكري.

ليلي ليست وحدها في الاعتقاد بأن الأميلين يمكن أن يصبح لبنة أساسية للجيل القادم من أدوية السمنة. قضت نوفو سنوات في متابعة استراتيجية مماثلة.

أظهر دواء نوفو التجريبي القائم على الأميلين، كاجريلينتيد، فقدان وزن كبير كعلاج مستقل في تجربة في مرحلة متقدمة. أدى دمجه مع سيماجلوتيد – والذي يطلق عليه معًا CagriSema – إلى فقدان وزن أكبر في الدراسات السريرية. من المتوقع إطلاق CagriSema في أوائل العام المقبل، يليه كاجريلينتيد المستقل وإصدار بجرعة أعلى من CagriSema في عام 2028.

تقوم نوفو أيضًا بتطوير علاج آخر يسمى أميكريتين، أو زيناجامتيد، وهو جزيء واحد يستهدف كل من GLP-1 والأميلين لعلاج السمنة والسكري من النوع 2. تختبر شركة الأدوية الدنماركية ذلك كحقنة أسبوعية وكمثل قرص فموي يومي، وأظهر الدواء نتائج واعدة في المرحلة الثانية في وقت سابق من هذا العام.

## الأميلين مقابل GLP-1

تمت الموافقة على أول علاج للأميلين – وحتى الآن العلاج الوحيد – في الولايات المتحدة قبل أكثر من عقدين من الزمان كحقنة إضافية لوجبات الطعام للأشخاص المصابين بالسكري الذين يستخدمون الأنسولين. لكن التبني كان محدودًا جزئيًا لأنه تطلب حقنًا متعددة في اليوم.

العلاجات الجديدة قيد التطوير طويلة المفعول، مما يعني أنها مصممة لمحاكاة الهرمون بطريقة مستدامة ويمكن تناولها مرة واحدة في الأسبوع، حسبما قال بيكمان.

يساعد الأميلين في الإشارة إلى الشبع، وقمع الشهية، وإبطاء حركة الطعام عبر المعدة، على غرار ما يفعله GLP-1. لكن الأميلين يحقق ذلك عن طريق العمل على مسار بيولوجي مختلف تمامًا.

قال بيكمان لشبكة CNBC: "إنها نفس النتيجة، ولكن بطريقة مختلفة".

الفكرة هي أن استهداف مسارات متعددة يمكن أن ينتج عنه فقدان وزن أكبر أو فوائد أيضية أخرى مما يمكن لأي مسار فردي تحقيقه بمفرده، ودون الاعتماد كليًا على جرعات أعلى من دواء واحد.

تشير بيانات جديدة من نوفو هذا الأسبوع إلى أن الفوائد يمكن أن تتجاوز التغيرات الجسدية.

قلل CagriSema من "ضوضاء الطعام" – الأفكار المستمرة حول الطعام – وأظهر تحسينات في صحة الأعضاء والعظام في دراسة تصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي لمدة عام، وهي طريقة غير جراحية لقياس نشاط الدماغ أثناء مهام محددة. قالت نوفو إن CagriSema غير طريقة استجابة الدماغ للأطعمة المغرية وعالية السعرات الحرارية في المناطق المرتبطة بالرغبة الشديدة والمتعة والتحكم في الذات لدى الأشخاص الذين يعانون من السمنة أو زيادة الوزن.

قال مارتن هولست لانج، كبير المسؤولين العلميين في نوفو، في مقابلة: "الإشارة في الدماغ تتغير بطريقة ترتبط بالفعل بتحسين نوعية الحياة".

يعد تطوير علاجات تستهدف مسارات هرمونية متعددة بدلاً من مسار واحد جزءًا من تحول أوسع في سباق أدوية السمنة، حتى خارج نطاق الأميلين.

يجمع تيرزيباتيد بالفعل بين GLP-1 و GIP، بينما يضيف دواء ليلي التجريبي ريتاتروتايد أيضًا الجلوكاجون إلى المزيج. حقق ريتاتروتايد بعضًا من أكبر نتائج فقدان الوزن التي تم الإبلاغ عنها في تجارب أدوية السمنة حتى الآن، وقال بيكمان إن البيانات المنشورة حول الدواء تظهر انخفاضات كبيرة في دهون الكبد والدهون الثلاثية والأنسولين أثناء الصيام.

من المبكر جدًا تحديد ما إذا كانت أدوية الأميلين المركبة يمكن أن تكون متفوقة على تيرزيباتيد أو علاجات الجيل التالي الأخرى. سيتعين عليهم اجتياز المزيد من التجارب السريرية والمراجعات التنظيمية أولاً.

لكن جميع الأدوية قيد التطوير تعمل نحو هدف أوسع تشترك فيه العديد من شركات الأدوية: تزويد المرضى بمجموعة متنوعة من خيارات علاج السمنة والسكري لتلبية احتياجاتهم الفردية.