Por que Lilly e Novo apostam na amilina para impulsionar nova onda de fármacos contra obesidade após os GLP-1

A próxima geração de medicamentos de sucesso para obesidade não tenta substituir os medicamentos GLP-1.

Em vez disso, as farmacêuticas estão desenvolvendo tratamentos que podem complementar os medicamentos existentes e impulsionar ainda mais a perda de peso, ou oferecer novas opções para potencialmente milhões de pessoas que podem não obter benefícios suficientes dos GLP-1.

Esse é o potencial inicial de uma nova linha de injeções, pílulas e regimes combinados que visam a via da amilina, que envolve um hormônio liberado no pâncreas junto com a insulina que ajuda a regular a fome e a saciedade. A amilina oferece à Eli Lilly e à Novo outro alavancagem biológica para tratar obesidade e diabetes tipo 2, seja como tratamento independente ou em combinação com medicamentos existentes.

A Lilly ofereceu uma visão promissora dessa estratégia esta semana.

O medicamento experimental da empresa que visa a amilina, eloralintide, ajudou a produzir uma perda de peso substancialmente maior quando combinado com tirzepatide – o ingrediente ativo de seus medicamentos de sucesso Zepbound e Mounjaro – em um ensaio de Fase 2 em pacientes com obesidade e diabetes tipo 2.

Em 48 semanas, as pessoas que receberam a combinação de maior dose perderam uma média de 23,3% de seu peso corporal, em comparação com 14,8% entre aqueles que tomaram apenas uma alta dose de tirzepatide. Esses números são baseados em uma análise de eficácia que assume que os pacientes permaneceram em tratamento no ensaio.

"Estes são resultados encorajadores", disse Benjamin Bikman, professor da Brigham Young University e especialista em saúde metabólica e resistência à insulina. "Adultos com diabetes tipo 2 geralmente perdem menos peso com essas terapias do que aqueles sem diabetes."

A Lilly está desenvolvendo o eloralintide tanto como tratamento isolado quanto como parte dessa terapia combinada. Os dois componentes compõem o que alguns analistas veem como uma grande franquia futura para a empresa.

David Risinger, analista da Leerink Partners, prevê US$ 23,2 bilhões em vendas anuais para os produtos de eloralintide da Lilly até o final de 2035. Ele disse que espera que o medicamento isolado seja lançado primeiro em 2029, seguido pela combinação em 2030.

"Existem milhões de indivíduos, potencialmente mais de 10 milhões de pessoas, que experimentaram GLP-1s e falharam por razões de eficácia, problemas de tolerabilidade ou questões genéticas onde simplesmente não respondem a um", disse Risinger à CNBC. "Acreditamos que este novo mecanismo, este análogo da amilina... oferecerá uma nova e importante alternativa de tratamento para pacientes, tanto como monoterapia quanto como terapia combinada."

Risinger disse que vê um potencial maior para o eloralintide isolado, dado o "enorme grupo de pacientes independentes" que não tiveram sucesso com os GLP-1s existentes. A Lilly ainda vê uma oportunidade clara para combinar os medicamentos.

"Os pacientes podem não obter o que precisam de um medicamento como o tirzepatide", disse Ken Custer, presidente da Lilly Cardiometabolic Health, em uma entrevista. "Eles podem não obter o que precisam de um medicamento como o eloralintide por si só."

Bikman também disse que vê a combinação como uma oportunidade para pacientes que começaram apenas com tirzepatide, mas viram sua perda de peso estagnar.

Mas a Lilly ainda tem muito a provar. Os dados vêm de um estudo de Fase 2 relativamente pequeno que a empresa precisará confirmar em ensaios de Fase 3, que começarão no final deste ano.

A Lilly também pretende melhorar a tolerância dos pacientes ao regime combinado em estudos posteriores. Mais pacientes tomando ambos os medicamentos – de 10,8% a 27%, dependendo da dose – descontinuaram o tratamento devido a efeitos colaterais, em comparação com os 2,9% de pessoas que tomaram apenas tirzepatide no ensaio.

"Uma terapia só é eficaz se os pacientes puderem continuar com ela, então a tolerabilidade na Fase 3 será tão importante quanto a eficácia", disse Bikman.

A Dra. Caroline Apovian, co-diretora do Center for Weight Management and Wellness do Brigham and Women's Hospital, acrescentou que "27% não é um bom número".

Ainda assim, os resultados se somam a um corpo crescente de evidências de que a amilina pode se tornar uma ferramenta importante contra a obesidade e o diabetes.

A Lilly não está sozinha em apostar que a amilina pode se tornar um bloco de construção para a próxima geração de medicamentos para obesidade. A Novo tem passado anos perseguindo uma estratégia semelhante.

O medicamento experimental da Novo baseado em amilina, cagrilintide, mostrou perda de peso significativa como tratamento isolado em um ensaio de estágio avançado. A combinação com semaglutide – juntos chamados de CagriSema – produziu uma perda de peso ainda maior em estudos clínicos. O CagriSema deve ser lançado no início do próximo ano, seguido pelo cagrilintide isolado e uma versão de maior dose do CagriSema em 2028.

A Novo também está desenvolvendo outro tratamento chamado amycretin, ou zenagamtide, que é uma única molécula que visaria tanto o GLP-1 quanto a amilina para tratar obesidade e diabetes tipo 2. A farmacêutica dinamarquesa está testando-o como uma injeção semanal e um comprimido oral diário, e o medicamento mostrou resultados promissores de Fase 2 no início deste ano.

## Amilina vs. GLP-1

A primeira – e até agora única – terapia de amilina foi aprovada nos EUA há mais de duas décadas como uma injeção adicional para as refeições para pessoas com diabetes que usam insulina. Mas a adoção foi limitada em parte porque exigia múltiplas injeções por dia.

Novas terapias em desenvolvimento são de longa ação, o que significa que são projetadas para imitar o hormônio de forma sustentada e podem ser tomadas uma vez por semana, disse Bikman.

A amilina ajuda a sinalizar saciedade, suprimir o apetite e retardar o movimento dos alimentos através do estômago, semelhante ao que o GLP-1 faz. Mas a amilina consegue isso agindo em uma via biológica completamente diferente.

"É o mesmo resultado, mas uma abordagem diferente", disse Bikman à CNBC.

A ideia é que o direcionamento de múltiplas vias pode produzir mais perda de peso ou outros benefícios metabólicos do que qualquer via única pode alcançar por si só, e sem depender inteiramente de doses mais altas de um único medicamento.

Novos dados da Novo esta semana sugerem que os benefícios podem ir além das mudanças físicas.

O CagriSema reduziu o "ruído alimentar" — pensamentos persistentes sobre comida — e mostrou melhorias na saúde óssea e de órgãos em um estudo de imagem por ressonância magnética funcional de um ano, que é um método não invasivo para medir a atividade cerebral durante tarefas específicas. A Novo disse que o CagriSema alterou a forma como o cérebro reagia a alimentos tentadores e de alta caloria em áreas ligadas a desejos, prazer e autocontrole em pessoas com obesidade ou com sobrepeso.

"O sinal no cérebro muda de uma forma que está realmente associada a uma melhor qualidade de vida", disse Martin Holst Lange, diretor científico da Novo, em uma entrevista.

O desenvolvimento de tratamentos que visam várias vias hormonais em vez de uma faz parte de uma mudança mais ampla na corrida por medicamentos para obesidade, mesmo além da amilina.

O Tirzepatide já combina GLP-1 com GIP, enquanto o medicamento experimental da Lilly, retatrutide, também adiciona glucagon à mistura. O Retatrutide produziu alguns dos maiores resultados de perda de peso relatados em ensaios de medicamentos para obesidade até o momento, e Bikman disse que os dados publicados sobre o medicamento demonstram reduções substanciais na gordura do fígado, triglicerídeos e insulina em jejum.

É muito cedo para dizer definitivamente se as combinações de medicamentos de amilina podem ser superiores ao tirzepatide ou outros tratamentos de próxima geração. Eles terão que passar por mais ensaios clínicos e revisões regulatórias primeiro.

Mas todos os medicamentos em desenvolvimento estão trabalhando em direção a um objetivo mais amplo compartilhado por várias farmacêuticas: oferecer aos pacientes uma variedade de opções de tratamento para obesidade e diabetes para atender às suas necessidades individualizadas.