GLP-1 sonrası yeni nesil obezite ilaçları için Lilly ve Novo'nun amilin bahisleri

Obezite ilaçlarının yeni nesli, GLP-1 ilaçlarının yerini almaya çalışmıyor.

Bunun yerine ilaç firmaları, mevcut ilaçları tamamlayabilecek ve kilo kaybını daha da ileriye taşıyabilecek tedaviler geliştiriyor veya GLP-1'lerden yeterli fayda görmeyen potansiyel olarak milyonlarca insan için yeni seçenekler sunuyor.

Bu, pankreasta insülinle birlikte salgılanan ve açlık ile tokluk hissini düzenlemeye yardımcı olan bir hormonla ilgili amilin yolunu hedefleyen yeni bir dizi enjeksiyon, hap ve kombinasyon rejiminin erken potansiyelidir. Amilin, Eli Lilly ve Novo'ya obezite ve Tip 2 diyabet tedavisinde, ister bağımsız bir tedavi olarak ister mevcut ilaçların üzerine eklenerek kullanılabilecekleri başka bir biyolojik kaldıraç sağlıyor.

Lilly bu hafta bu stratejinin umut verici bir örneğini sundu.

Şirketin deneysel amilin hedefli ilacı eloralintide, obezite ve Tip 2 diyabet hastalarında yapılan bir Faz 2 denemesinde, blockbuster Zepbound ve Mounjaro iğnelerinin etken maddesi olan tirzepatide ile birleştirildiğinde önemli ölçüde daha fazla kilo kaybına yardımcı oldu.

48 hafta sonunda, en yüksek doz kombinasyonunu alan kişiler vücut ağırlıklarının ortalama %23,3'ünü kaybederken, yalnızca yüksek doz tirzepatide alanlarda bu oran %14,8 idi. Bu rakamlar, hastaların denemede tedaviye devam ettiği varsayımına dayanan etkinlik analizine dayanmaktadır.

Brigham Young Üniversitesi'nde profesör ve metabolik sağlık ile insülin direnci konusunda önde gelen bir uzman olan Benjamin Bikman, "Bunlar cesaret verici sonuçlar" dedi. "Tip 2 diyabetli yetişkinler bu tedavilerle diyabeti olmayanlara göre tipik olarak daha az kilo verir."

Lilly, eloralintide'i hem tek başına bir tedavi hem de bu kombine terapinin bir parçası olarak geliştiriyor. Bu iki bileşen, bazı analistlerin şirket için büyük bir gelecekteki franchise olarak gördüğü şeyi oluşturuyor.

Leerink Partners analisti David Risinger, 2035 yılı sonuna kadar Lilly'nin eloralintide ürünleri için yıllık 23,2 milyar dolarlık satış öngörüyor. Tek başına ilacın 2029'da piyasaya sürüleceğini, ardından 2030'da kombinasyonun geleceğini beklediğini söyledi.

Risinger CNBC'ye verdiği demeçte, "GLP-1'leri denemiş ancak etkinlik nedenleri, tolere edilebilirlik sorunları veya basitçe yanıt vermedikleri genetik sorunlar nedeniyle başarısız olmuş milyonlarca birey, potansiyel olarak 10 milyondan fazla insan var" dedi. "Bu yeni mekanizmanın, bu amilin analoğunun... hastalara hem monoterapi hem de kombinasyon tedavisi olarak büyük yeni bir tedavi alternatifi sunacağını düşünüyoruz."

Risinger, mevcut GLP-1'lerde başarı görmemiş "muazzam bağımsız hasta havuzu" göz önüne alındığında, tek başına eloralintide için daha büyük bir potansiyel gördüğünü belirtti. Lilly hala ilaçları eşleştirme konusunda net bir fırsat görüyor.

Lilly Kardiyometabolik Sağlık Başkanı Ken Custer bir röportajda, "Hastalar tirzepatide gibi bir ilaçtan ihtiyaç duyduklarını alamayabilirler" dedi. "Tek başına eloralintide gibi bir ilaçtan ihtiyaç duyduklarını alamayabilirler."

Bikman da kombinasyonu, tek başına tirzepatide ile başlayıp kilo kaybının durduğunu gören hastalar için bir fırsat olarak gördüğünü söyledi.

Ancak Lilly'nin hala kanıtlayacak çok şeyi var. Veriler, şirketin bu yılın ilerleyen zamanlarında başlayacak Faz 3 denemelerinde doğrulaması gerekecek nispeten küçük bir Faz 2 çalışmasından geliyor.

Lilly ayrıca sonraki çalışmalarda hastaların kombine rejimi ne kadar iyi tolere ettiğini iyileştirmeyi hedefliyor. Her iki ilacı da alan daha fazla hasta (%10,8 ila %27, doza bağlı olarak) yan etkiler nedeniyle tedaviyi bıraktı; bu oran, denemede tek başına tirzepatide alanların %2,9'una kıyasla daha yüksekti.

Bikman, "Bir tedavi, hastalar ona devam edebildiği sürece etkilidir, bu nedenle Faz 3'teki tolere edilebilirlik etkinlik kadar önemli olacaktır" dedi.

Brigham and Women's Hospital'da Kilo Yönetimi ve Sağlık Merkezi eş direktörü Dr. Caroline Apovian, "27% iyi bir rakam değil" diye ekledi.

Yine de sonuçlar, amilinin obezite ve diyabetle mücadelede önemli bir araç haline gelebileceğine dair artan kanıtlara ekleniyor.

Lilly, amilinin obezite ilaçlarının yeni nesli için bir yapı taşı olabileceğine bahse giren tek şirket değil. Novo da yıllardır benzer bir strateji izliyor.

Novo'nun deneysel amilin bazlı ilacı cagrilintide, geç aşama bir denemede tek başına bir tedavi olarak anlamlı kilo kaybı gösterdi. Semaglutide ile birleştirildiğinde – birlikte CagriSema olarak adlandırılıyor – klinik çalışmalarda daha da büyük kilo kaybı sağladı. CagriSema'nın gelecek yılın başlarında, ardından 2028'de tek başına cagrilintide ve daha yüksek dozda CagriSema'nın piyasaya sürülmesi bekleniyor.

Novo ayrıca, obezite ve Tip 2 diyabeti tedavi etmek için hem GLP-1 hem de amilini hedefleyen tek bir molekül olan amycretin veya zenagamtide adlı başka bir tedavi geliştiriyor. Danimarkalı ilaç şirketi, bunu haftada bir kez enjeksiyon ve günde bir kez oral tablet olarak test ediyor ve ilaç bu yılın başlarında umut verici Faz 2 sonuçları gösterdi.

## Amilin vs. GLP-1

İlk ve şimdiye kadarki tek amilin tedavisi, ABD'de yirmi yıldan uzun bir süre önce diyabet hastaları için insülin kullananlara yönelik öğün zamanı ek enjeksiyonu olarak onaylandı. Ancak benimsenmesi, kısmen günde birden fazla enjeksiyon gerektirmesi nedeniyle sınırlı kaldı.

Geliştirilmekte olan yeni tedaviler uzun etkili olup, hormonun sürekli bir şekilde taklit edilmesi için tasarlanmıştır ve haftada bir kez alınabilir, dedi Bikman.

Amilin, tokluk hissi vermeye, iştahı bastırmaya ve yiyeceklerin mideden geçişini yavaşlatmaya yardımcı olur, bu da GLP-1'in yaptığına benzer. Ancak amilin bunu tamamen farklı bir biyolojik yol üzerinde hareket ederek başarır.

Bikman CNBC'ye verdiği demeçte, "Sonuç aynı, ancak yaklaşım farklı" dedi.

Buradaki fikir, birden fazla yolu hedeflemenin, tek bir yoldan elde edilebilecek herhangi birinden daha fazla kilo kaybı veya diğer metabolik faydalar sağlayabileceği ve tek bir ilacın daha yüksek dozlarına tamamen güvenmeden bunu yapabileceğidir.

Novo'dan bu haftaki yeni veriler, faydaların fiziksel değişikliklerin ötesine geçebileceğini gösteriyor.

CagriSema, "yiyecek gürültüsünü" — yiyecek hakkında sürekli düşünceleri — azalttı ve obez veya aşırı kilolu kişilerde açlık, zevk ve özdenetimle bağlantılı alanlarda beynin cazip, yüksek kalorili gıdalara tepkisini değiştirdiğini söyledi. Novo, bir yıl süren fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme çalışmasında organ ve kemik sağlığında iyileşmeler gösterdi.

Novo'nun baş bilim sorumlusu Martin Holst Lange bir röportajda, "Beyindeki sinyal, aslında yaşam kalitesinin iyileşmesiyle ilişkilendirilen bir şekilde değişiyor" dedi.

Tek bir hormon yolu yerine birden fazla hormon yolunu hedefleyen tedaviler geliştirmek, amilin ötesinde bile obezite ilacı yarışındaki daha geniş bir değişimin parçasıdır.

Tirzepatide zaten GLP-1'i GIP ile eşleştirirken, Lilly'nin deneysel ilacı retatrutide karışıma glukagon da ekliyor. Retatrutide, şimdiye kadarki obezite ilacı denemelerinde bildirilen en büyük kilo kaybı sonuçlarından bazılarını sağladı ve Bikman, ilaç hakkındaki yayınlanmış verilerin karaciğer yağı, trigliseritler ve açlık insülininde önemli azalmalar gösterdiğini söyledi.

Kombine amilin ilaçlarının tirzepatide veya diğer yeni nesil tedavilerden üstün olup olamayacağını kesin olarak söylemek için henüz erken. Önce daha fazla klinik denemeyi ve düzenleyici incelemeleri geçmeleri gerekecek.

Ancak geliştirilmekte olan tüm ilaçlar, birkaç ilaç firmasının paylaştığı daha geniş bir hedefe yönelik çalışıyor: hastalara bireyselleştirilmiş ihtiyaçlarını karşılamak için çeşitli obezite ve diyabet tedavi seçenekleri sunmak.