Чому Lilly та Novo роблять ставки на амілін як основу нової хвилі препаратів від ожиріння після GLP-1

Наступне покоління блокбастерних препаратів від ожиріння не намагається замінити ліки GLP-1.

Натомість виробники ліків розробляють методи лікування, які можуть доповнювати існуючі препарати та сприяти подальшій втраті ваги, або пропонувати нові варіанти для потенційно мільйонів людей, які можуть не отримати достатньої користі від GLP-1.

Це ранній потенціал нового ряду ін'єкцій, пігулок та комбінованих режимів, що націлені на аміліновий шлях, який включає гормон, що виділяється в підшлунковій залозі разом з інсуліном і допомагає регулювати голод та відчуття ситості. Амілін дає Eli Lilly та Novo ще один біологічний важіль для лікування ожиріння та діабету 2 типу, як самостійне лікування, так і в поєднанні з існуючими препаратами.

Цього тижня Lilly продемонструвала багатообіцяючий погляд на цю стратегію.

Експериментальний препарат Lilly, що націлений на амілін, елорантід, допоміг досягти значно більшої втрати ваги в поєднанні з тирзепатидом – активною речовиною в їхніх блокбастерах Zepbound та Mounjaro – у випробуванні Фази 2 на пацієнтах з ожирінням та діабетом 2 типу.

Через 48 тижнів люди, які отримували комбінацію найвищої дози, втратили в середньому 23,3% своєї маси тіла, порівняно з 14,8% серед тих, хто приймав лише високу дозу тирзепатиду. Ці цифри базуються на аналізі ефективності, який передбачає, що пацієнти залишалися на лікуванні під час випробування.

«Це обнадійливі результати», — сказав Бенджамін Бікман, професор Університету Бригама Янга та провідний експерт з метаболічного здоров'я та інсулінорезистентності. «Дорослі з діабетом 2 типу зазвичай втрачають менше ваги при цих методах лікування, ніж ті, хто не має діабету».

Lilly розробляє елорантід як самостійне лікування, так і як частину комбінованої терапії. Ці два компоненти складають те, що деякі аналітики вважають майбутньою великою франшизою компанії.

Аналітик Leerink Partners Девід Райзінгер прогнозує щорічні продажі продуктів Lilly з елорантід до 23,2 мільярда доларів до кінця 2035 року. Він зазначив, що очікує випуску самостійного препарату в 2029 році, а потім комбінації в 2030 році.

«Є мільйони людей, потенційно понад 10 мільйонів, які пробували GLP-1 і зазнали невдачі через причини ефективності, проблеми переносимості або генетичні проблеми, через які вони просто не реагують на один з них», — сказав Райзінгер CNBC. «Ми вважаємо, що цей новий механізм, цей аналог аміліну… запропонує новий основний метод лікування для пацієнтів, як у вигляді монотерапії, так і у вигляді комбінованої терапії».

Райзінгер вважає, що самостійний елорантід має більший потенціал, враховуючи «величезний незалежний пул пацієнтів», які не досягли успіху з існуючими GLP-1. Lilly все ще бачить чітку можливість для поєднання препаратів.

«Пацієнти можуть не отримати того, що їм потрібно, від такого препарату, як тирзепатид», — сказав Кен Кастер, президент Lilly Cardiometabolic Health, в інтерв'ю. «Вони можуть не отримати того, що їм потрібно, від такого препарату, як елорантід сам по собі».

Бікман також зазначив, що бачить комбінацію як можливість для пацієнтів, які почали приймати тирзепатид самостійно, але побачили плато у втраті ваги.

Але Lilly ще багато чого належить довести. Дані отримані з відносно невеликого дослідження Фази 2, яке компанія повинна буде підтвердити в дослідженнях Фази 3, що розпочнуться пізніше цього року.

Lilly також прагне покращити переносимість комбінованого режиму пацієнтами в подальших дослідженнях. Більше пацієнтів, які приймали обидва препарати — від 10,8% до 27%, залежно від дози — припинили лікування через побічні ефекти, порівняно з 2,9% людей, які приймали лише тирзепатид у випробуванні.

«Терапія ефективна лише тоді, коли пацієнти можуть її продовжувати, тому переносимість у Фазі 3 буде такою ж важливою, як і ефективність», — сказав Бікман.

Доктор Керолайн Аповіан, співдиректор Центру управління вагою та добробуту в Brigham and Women's Hospital, додала, що «27% — це не добрий показник».

Тим не менш, результати доповнюють зростаючу кількість доказів того, що амілін може стати важливим інструментом проти ожиріння та діабету.

Lilly не самотня у ставці на те, що амілін може стати будівельним блоком для наступного покоління препаратів від ожиріння. Novo роками дотримується подібної стратегії.

Експериментальний препарат Novo на основі аміліну, кагрілінтид, показав значну втрату ваги як самостійне лікування в пізній стадії випробування. Його поєднання з семаглутидом — разом назване CagriSema — призвело до ще більшої втрати ваги в клінічних дослідженнях. Очікується, що CagriSema вийде на ринок на початку наступного року, за ним послідує самостійний кагрілінтид та версія CagriSema з вищою дозою у 2028 році.

Novo також розробляє інший препарат під назвою амікретин, або зенагамтід, який є однією молекулою, що націлена як на GLP-1, так і на амілін для лікування ожиріння та діабету 2 типу. Данський виробник ліків тестує його як ін'єкцію раз на тиждень та щоденну пероральну таблетку, і препарат показав обнадійливі результати Фази 2 на початку цього року.

## Амілін проти GLP-1

Перша — і поки що єдина — амілінова терапія була схвалена в США понад два десятиліття тому як додаткова ін'єкція під час їжі для людей з діабетом, які використовують інсулін. Але її впровадження було обмежене частково через те, що вона вимагала кількох ін'єкцій на день.

Нові методи лікування, що розробляються, є довготривалими, тобто вони розроблені для тривалого імітування гормону та можуть вводитися раз на тиждень, сказав Бікман.

Амілін допомагає сигналізувати про ситість, пригнічувати апетит і сповільнювати рух їжі через шлунок, подібно до того, що робить GLP-1. Але амілін досягає цього, діючи на зовсім інший біологічний шлях.

«Це той самий результат, але інший підхід», — сказав Бікман CNBC.

Ідея полягає в тому, що націлювання на кілька шляхів може призвести до більшої втрати ваги або інших метаболічних переваг, ніж може досягти будь-який окремий шлях сам по собі, і без повної залежності від вищих доз одного препарату.

Нові дані від Novo цього тижня свідчать про те, що переваги можуть виходити за межі фізичних змін.

CagriSema зменшив «харчовий шум» — нав'язливі думки про їжу — і показав покращення стану органів та кісток у річному дослідженні функціональної магнітно-резонансної томографії, яке є неінвазивним методом вимірювання активності мозку під час конкретних завдань. Novo заявив, що CagriSema змінив реакцію мозку на спокусливу, висококалорійну їжу в областях, пов'язаних з тягою, задоволенням та самоконтролем у людей з ожирінням або надмірною вагою.

«Сигнал у мозку змінюється таким чином, що фактично асоціюється з покращенням якості життя», — сказав Мартін Хольст Ланге, головний науковий директор Novo, в інтерв'ю.

Розробка методів лікування, що націлені на кілька гормональних шляхів, а не на один, є частиною ширшої тенденції в гонці за препаратами від ожиріння, навіть за межами аміліну.

Тирзепатид вже поєднує GLP-1 з GIP, тоді як експериментальний препарат Lilly ретатрутід також додає до суміші глюкагон. Ретатрутід показав одні з найбільших результатів втрати ваги, зареєстрованих у випробуваннях препаратів від ожиріння на сьогоднішній день, і Бікман сказав, що опубліковані дані про препарат демонструють значне зниження жиру в печінці, тригліцеридів та рівня інсуліну натщесерце.

Ще занадто рано однозначно стверджувати, чи можуть комбіновані амілінові препарати бути кращими за тирзепатид або інші препарати наступного покоління. Спочатку їм доведеться пройти більше клінічних випробувань та регуляторних перевірок.

Але всі препарати, що розробляються, працюють над ширшою метою, спільною для кількох виробників ліків: надання пацієнтам різноманітних варіантів лікування ожиріння та діабету для задоволення їхніх індивідуальних потреб.