Dlaczego Lilly i Novo stawiają na amylinę, by napędzić nową falę leków na otyłość po erze GLP-1

Następna generacja przełomowych leków na otyłość nie próbuje zastąpić leków GLP-1.

Zamiast tego producenci leków opracowują terapie, które mogą uzupełniać istniejące leki i przesuwać granicę utraty wagi jeszcze dalej, lub oferować nowe opcje dla potencjalnie milionów ludzi, którzy mogą nie uzyskać wystarczających korzyści z GLP-1.

Taki jest wczesny potencjał nowej grupy zastrzyków, tabletek i schematów leczenia skojarzonego ukierunkowanych na szlak amylinowy, który obejmuje hormon uwalniany w trzustce wraz z insuliną, pomagający regulować głód i sytość. Amylina daje Eli Lilly i Novo kolejną biologiczną dźwignię do wykorzystania w leczeniu otyłości i cukrzycy typu 2, zarówno jako samodzielna terapia, jak i w połączeniu z istniejącymi lekami.

Lilly przedstawiła w tym tygodniu obiecujący zarys tej strategii.

Eksperymentalny lek Lilly ukierunkowany na amylinę, eloralintyd, pomógł osiągnąć znacznie większą utratę wagi w połączeniu z tirzepatydem – aktywnym składnikiem jej przełomowych zastrzyków Zepbound i Mounjaro – w badaniu fazy 2 na pacjentach z otyłością i cukrzycą typu 2.

Po 48 tygodniach osoby otrzymujące kombinację w najwyższej dawce straciły średnio 23,3% masy ciała, w porównaniu z 14,8% u osób przyjmujących tylko wysoką dawkę tirzepatydu. Liczby te opierają się na analizie skuteczności zakładającej, że pacjenci pozostali na leczeniu w trakcie badania.

„To zachęcające wyniki” – powiedział Benjamin Bikman, profesor Uniwersytetu Brighama Younga i czołowy ekspert w dziedzinie zdrowia metabolicznego i insulinooporności. „Dorośli z cukrzycą typu 2 zazwyczaj tracą na tych terapiach mniej wagi niż osoby bez cukrzycy”.

Lilly opracowuje eloralintyd zarówno jako samodzielne leczenie, jak i w ramach tej terapii skojarzonej. Te dwa elementy stanowią to, co niektórzy analitycy postrzegają jako główną przyszłą franczyzę dla firmy.

Analityk Leerink Partners, David Risinger, prognozuje roczną sprzedaż produktów eloralintydu Lilly na poziomie 23,2 miliarda dolarów do końca 2035 roku. Powiedział, że spodziewa się, że samodzielny lek pojawi się na rynku najpierw w 2029 roku, a następnie kombinacja w 2030 roku.

„Są miliony osób, potencjalnie ponad 10 milionów ludzi, które próbowały GLP-1 i nie odniosły sukcesu z powodu kwestii skuteczności, tolerancji lub problemów genetycznych, gdzie po prostu nie reagują na jeden z nich” – powiedział Risinger w rozmowie z CNBC. „Uważamy, że ten nowy mechanizm, ten analog amyliny… zaoferuje pacjentom poważną nową alternatywę leczenia, zarówno jako monoterapia, jak i terapia skojarzona”.

Risinger powiedział, że widzi większy potencjał dla samodzielnego eloralintydu, biorąc pod uwagę „ogromną niezależną pulę pacjentów”, która nie odniosła sukcesu na istniejących GLP-1. Lilly wciąż widzi wyraźną szansę na łączenie tych leków.

„Pacjenci mogą nie otrzymać tego, czego potrzebują, od leku takiego jak tirzepatyd” – powiedział w wywiadzie Ken Custer, prezes Lilly Cardiometabolic Health. „Mogą nie otrzymać tego, czego potrzebują, od leku takiego jak eloralintyd w pojedynkę”.

Bikman również powiedział, że postrzega kombinację jako szansę dla pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie samym tirzepatydem, ale zaobserwowali plateau utraty wagi.

Jednak Lilly wciąż ma wiele do udowodnienia. Dane pochodzą ze stosunkowo małego badania fazy 2, które firma będzie musiała potwierdzić w badaniach fazy 3, które rozpoczną się jeszcze w tym roku.

Lilly dąży również do poprawy tolerancji schematu leczenia skojarzonego przez pacjentów w późniejszych badaniach. Więcej pacjentów przyjmujących oba leki – od 10,8% do 27%, w zależności od dawki – przerwało leczenie z powodu skutków ubocznych, w porównaniu z 2,9% osób przyjmujących sam tirzepatyd w badaniu.

„Terapia jest skuteczna tylko wtedy, gdy pacjenci mogą ją kontynuować, więc tolerancja w fazie 3 będzie równie ważna jak skuteczność” – powiedział Bikman.

Dr Caroline Apovian, współdyrektorka Centrum Kontroli Wagi i Dobrostanu w Brigham and Women's Hospital, dodała, że „27% to nie jest dobra liczba”.

Mimo to wyniki dołączają do rosnącego zestawu dowodów, że amylina może stać się ważnym narzędziem w walce z otyłością i cukrzycą.

Lilly nie jest jedyną firmą obstawiającą, że amylina może stać się budulcem dla następnej generacji leków na otyłość. Novo od lat realizuje podobną strategię.

Eksperymentalny lek Novo oparty na amylinie, cagrilintyd, wykazał znaczącą utratę wagi jako samodzielne leczenie w badaniu późnej fazy. Połączenie go z semaglutydem – razem nazwane CagriSema – przyniosło jeszcze większą utratę wagi w badaniach klinicznych. Oczekuje się, że CagriSema pojawi się na rynku na początku przyszłego roku, a następnie samodzielny cagrilintyd i wersja CagriSema w wyższej dawce w 2028 roku.

Novo opracowuje również inny lek o nazwie amykretyna lub zenagamtid, który jest pojedynczą cząsteczką ukierunkowaną zarówno na GLP-1, jak i amylinę w leczeniu otyłości i cukrzycy typu 2. Duński producent leków testuje go jako zastrzyk raz w tygodniu i codzienną tabletkę doustną, a lek wykazał obiecujące wyniki fazy 2 na początku tego roku.

## Amylina vs. GLP-1

Pierwsza – i jak dotąd jedyna – terapia amylinowa została zatwierdzona w USA ponad dwie dekady temu jako dodatek do posiłków w formie zastrzyku dla osób z cukrzycą stosujących insulinę. Jednak jej przyjęcie było ograniczone, częściowo dlatego, że wymagała wielu zastrzyków dziennie.

Nowe terapie w fazie rozwoju są długo działające, co oznacza, że są zaprojektowane tak, aby naśladować hormon w sposób ciągły i mogą być przyjmowane raz w tygodniu – powiedział Bikman.

Amylina pomaga sygnalizować sytość, tłumić apetyt i spowalniać przemieszczanie się pokarmu przez żołądek, podobnie jak robi to GLP-1. Ale amylina osiąga to, działając na zupełnie innym szlaku biologicznym.

„To ten sam rezultat, ale inne podejście” – powiedział Bikman w rozmowie z CNBC.

Chodzi o to, że ukierunkowanie na wiele szlaków może przynieść większą utratę wagi lub inne korzyści metaboliczne niż jakikolwiek pojedynczy szlak jest w stanie osiągnąć samodzielnie, i to bez polegania wyłącznie na wyższych dawkach pojedynczego leku.

Nowe dane Novo z tego tygodnia sugerują, że korzyści mogą wykraczać poza zmiany fizyczne.

CagriSema zmniejszyła „szum jedzeniowy” – uporczywe myśli o jedzeniu – i wykazała poprawę zdrowia narządów i kości w rocznym badaniu z funkcjonalnym rezonansem magnetycznym, które jest nieinwazyjną metodą pomiaru aktywności mózgu podczas określonych zadań. Novo poinformowało, że CagriSema zmieniła sposób, w jaki mózg reagował na kuszące, wysokokaloryczne pokarmy w obszarach związanych z pragnieniami, przyjemnością i samokontrolą u osób z otyłością lub nadwagą.

„Sygnał w mózgu zmienia się w sposób, który w rzeczywistości jest związany z poprawą jakości życia” – powiedział w wywiadzie Martin Holst Lange, dyrektor naukowy Novo.

Opracowywanie terapii ukierunkowanych na kilka szlaków hormonalnych, a nie jeden, jest częścią szerszej zmiany w wyścigu leków na otyłość, nawet wykraczającej poza amylinę.

Tirzepatyd już łączy GLP-1 z GIP, podczas gdy eksperymentalny lek Lilly, retatrutyd, dodaje do mieszanki również glukagon. Retatrutyd przyniósł jedne z największych wyników utraty wagi odnotowanych dotychczas w badaniach leków na otyłość, a Bikman powiedział, że opublikowane dane na temat leku wykazują znaczące redukcje tłuszczu w wątrobie, trójglicerydów i insuliny na czczo.

Jest zbyt wcześnie, by definitywnie stwierdzić, czy leki skojarzone z amyliną mogą być lepsze od tirzepatydu lub innych terapii nowej generacji. Najpierw będą musiały przejść więcej badań klinicznych i przeglądów regulacyjnych.

Ale wszystkie leki w fazie rozwoju zmierzają w kierunku szerszego celu, podzielanego przez kilku producentów leków: zapewnienia pacjentom różnorodnych opcji leczenia otyłości i cukrzycy, aby zaspokoić ich zindywidualizowane potrzeby.