Lilly và Novo đặt cược vào amylin để thúc đẩy làn sóng thuốc giảm cân mới sau GLP-1s

Thế hệ thuốc điều trị béo phì "bom tấn" tiếp theo không nhằm mục đích thay thế các loại thuốc GLP-1.

Thay vào đó, các nhà sản xuất thuốc đang phát triển các phương pháp điều trị có thể bổ sung cho các loại thuốc hiện có và thúc đẩy giảm cân hơn nữa, hoặc cung cấp các lựa chọn mới cho hàng triệu người có khả năng không nhận được đủ lợi ích từ GLP-1.

Đó là tiềm năng ban đầu của một loạt các loại thuốc tiêm, thuốc viên và phác đồ kết hợp mới nhắm vào con đường amylin, liên quan đến một loại hormone được giải phóng trong tuyến tụy cùng với insulin giúp điều chỉnh cơn đói và cảm giác no. Amylin mang lại cho Eli Lilly và Novo thêm một đòn bẩy sinh học để điều trị béo phì và tiểu đường loại 2, hoặc như một phương pháp điều trị độc lập hoặc kết hợp với các loại thuốc hiện có.

Lilly đã đưa ra một cái nhìn đầy hứa hẹn về chiến lược đó trong tuần này.

Thuốc thử nghiệm nhắm mục tiêu amylin của công ty, eloralintide, đã giúp giảm cân đáng kể hơn khi kết hợp với tirzepatide – hoạt chất trong các loại thuốc bom tấn Zepbound và Mounjaro của họ – trong một thử nghiệm Giai đoạn 2 trên bệnh nhân béo phì và tiểu đường loại 2.

Sau 48 tuần, những người dùng phác đồ kết hợp liều cao nhất đã giảm trung bình 23,3% trọng lượng cơ thể, so với 14,8% ở những người chỉ dùng tirzepatide liều cao. Các số liệu này dựa trên phân tích hiệu quả giả định bệnh nhân tiếp tục điều trị trong thử nghiệm.

"Đây là những kết quả đáng khích lệ," Benjamin Bikman, giáo sư tại Đại học Brigham Young và là chuyên gia hàng đầu về sức khỏe trao đổi chất và kháng insulin, cho biết. "Người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2 thường giảm ít cân hơn với các liệu pháp này so với những người không mắc bệnh tiểu đường."

Lilly đang phát triển eloralintide cả như một phương pháp điều trị độc lập và như một phần của liệu pháp kết hợp đó. Hai thành phần này tạo nên những gì một số nhà phân tích coi là một lĩnh vực kinh doanh lớn trong tương lai của công ty.

Nhà phân tích David Risinger của Leerink Partners dự báo doanh thu hàng năm 23,2 tỷ USD cho các sản phẩm eloralintide của Lilly vào cuối năm 2035. Ông cho biết ông kỳ vọng thuốc độc lập sẽ ra mắt đầu tiên vào năm 2029, tiếp theo là thuốc kết hợp vào năm 2030.

"Có hàng triệu người, có khả năng hơn 10 triệu người, đã thử GLP-1 và thất bại do lý do hiệu quả, các vấn đề dung nạp, hoặc các vấn đề di truyền khiến họ đơn giản là không đáp ứng với một loại thuốc," Risinger nói với CNBC. "Chúng tôi nghĩ rằng cơ chế mới này, chất tương tự amylin này... sẽ cung cấp một lựa chọn điều trị mới quan trọng cho bệnh nhân, cả dưới dạng đơn trị liệu và liệu pháp kết hợp."

Risinger cho biết ông thấy tiềm năng lớn hơn cho eloralintide độc lập do "lượng bệnh nhân độc lập khổng lồ" chưa thấy thành công với GLP-1 hiện có. Lilly vẫn thấy một cơ hội rõ ràng để kết hợp các loại thuốc này.

"Bệnh nhân có thể không nhận được những gì họ cần từ một loại thuốc như tirzepatide," Ken Custer, chủ tịch Lilly Cardiometabolic Health, cho biết trong một cuộc phỏng vấn. "Họ có thể không nhận được những gì họ cần từ một loại thuốc như eloralintide một mình."

Bikman cũng cho biết ông thấy liệu pháp kết hợp là một cơ hội cho những bệnh nhân bắt đầu chỉ với tirzepatide nhưng thấy quá trình giảm cân của họ bị đình trệ.

Tuy nhiên, Lilly vẫn còn nhiều điều phải chứng minh. Dữ liệu đến từ một nghiên cứu Giai đoạn 2 tương đối nhỏ mà công ty sẽ cần xác nhận trong các thử nghiệm Giai đoạn 3, dự kiến bắt đầu vào cuối năm nay.

Lilly cũng đặt mục tiêu cải thiện khả năng dung nạp của bệnh nhân đối với phác đồ kết hợp trong các nghiên cứu sau này. Nhiều bệnh nhân dùng cả hai loại thuốc — từ 10,8% đến 27%, tùy thuộc vào liều lượng — đã ngừng điều trị do tác dụng phụ, so với 2,9% những người chỉ dùng tirzepatide trong thử nghiệm.

"Một liệu pháp chỉ hiệu quả nếu bệnh nhân có thể tiếp tục sử dụng nó, vì vậy khả năng dung nạp trong Giai đoạn 3 sẽ quan trọng như hiệu quả," Bikman nói.

Tiến sĩ Caroline Apovian, đồng giám đốc Trung tâm Quản lý Cân nặng và Sức khỏe tại Bệnh viện Brigham và Phụ nữ, nói thêm rằng "27% không phải là một con số tốt."

Tuy nhiên, kết quả này bổ sung vào bằng chứng ngày càng tăng rằng amylin có thể trở thành một công cụ quan trọng để chống lại béo phì và tiểu đường.

Lilly không đơn độc trong việc đặt cược rằng amylin có thể trở thành một nền tảng cho thế hệ thuốc điều trị béo phì tiếp theo. Novo đã dành nhiều năm theo đuổi một chiến lược tương tự.

Thuốc thử nghiệm dựa trên amylin của Novo, cagrilintide, đã cho thấy giảm cân đáng kể như một phương pháp điều trị độc lập trong một thử nghiệm giai đoạn cuối. Kết hợp nó với semaglutide – được gọi chung là CagriSema – đã mang lại kết quả giảm cân thậm chí còn lớn hơn trong các nghiên cứu lâm sàng. CagriSema dự kiến sẽ ra mắt vào đầu năm tới, tiếp theo là cagrilintide độc lập và phiên bản liều cao hơn của CagriSema vào năm 2028.

Novo cũng đang phát triển một phương pháp điều trị khác có tên là amycretin, hay zenagamtide, là một phân tử duy nhất sẽ nhắm mục tiêu cả GLP-1 và amylin để điều trị béo phì và tiểu đường loại 2. Hãng dược phẩm Đan Mạch đang thử nghiệm nó dưới dạng tiêm hàng tuần và viên uống hàng ngày, và thuốc đã cho thấy kết quả Giai đoạn 2 đầy hứa hẹn vào đầu năm nay.

## Amylin so với GLP-1

Liệu pháp amylin đầu tiên – và cho đến nay là duy nhất – đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ hơn hai thập kỷ trước như một loại thuốc tiêm bổ sung trong bữa ăn cho những người mắc bệnh tiểu đường sử dụng insulin. Tuy nhiên, việc áp dụng còn hạn chế một phần vì nó yêu cầu nhiều mũi tiêm mỗi ngày.

Các liệu pháp mới đang được phát triển là tác dụng kéo dài, có nghĩa là chúng được thiết kế để bắt chước hormone một cách bền vững và có thể dùng một lần mỗi tuần, Bikman nói.

Amylin giúp báo hiệu cảm giác no, giảm cảm giác thèm ăn và làm chậm quá trình di chuyển thức ăn qua dạ dày, tương tự như GLP-1. Nhưng amylin đạt được điều đó bằng cách tác động lên một con đường sinh học hoàn toàn khác.

"Đó là cùng một kết quả, nhưng là một cách tiếp cận khác," Bikman nói với CNBC.

Ý tưởng là nhắm mục tiêu nhiều con đường có thể mang lại nhiều giảm cân hơn hoặc các lợi ích trao đổi chất khác so với bất kỳ con đường đơn lẻ nào có thể đạt được một mình, và mà không hoàn toàn dựa vào liều lượng cao hơn của một loại thuốc duy nhất.

Dữ liệu mới từ Novo trong tuần này cho thấy những lợi ích có thể vượt ra ngoài những thay đổi về thể chất.

CagriSema đã giảm "tiếng ồn thực phẩm" — những suy nghĩ dai dẳng về thức ăn — và cho thấy sự cải thiện về sức khỏe nội tạng và xương trong một nghiên cứu chụp cộng hưởng từ chức năng kéo dài một năm, là một phương pháp không xâm lấn để đo hoạt động não trong các nhiệm vụ cụ thể. Novo cho biết CagriSema đã thay đổi cách não phản ứng với thực phẩm hấp dẫn, giàu calo ở các vùng liên quan đến cơn thèm ăn, khoái cảm và tự chủ ở những người béo phì hoặc thừa cân.

"Tín hiệu trong não thay đổi theo cách thực sự liên quan đến việc cải thiện chất lượng cuộc sống," Martin Holst Lange, giám đốc khoa học của Novo, cho biết trong một cuộc phỏng vấn.

Việc phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu nhiều con đường hormone thay vì một con đường là một phần của sự thay đổi rộng lớn hơn trong cuộc đua thuốc điều trị béo phì, ngay cả ngoài amylin.

Tirzepatide đã kết hợp GLP-1 với GIP, trong khi thuốc thử nghiệm retatrutide của Lilly cũng bổ sung glucagon vào hỗn hợp. Retatrutide đã mang lại một số kết quả giảm cân lớn nhất được báo cáo trong các thử nghiệm thuốc điều trị béo phì cho đến nay, và Bikman cho biết dữ liệu được công bố về thuốc cho thấy giảm đáng kể mỡ gan, triglyceride và insulin lúc đói.

Còn quá sớm để nói chắc chắn liệu các loại thuốc amylin kết hợp có thể vượt trội hơn tirzepatide hoặc các phương pháp điều trị thế hệ tiếp theo khác hay không. Chúng sẽ phải vượt qua nhiều thử nghiệm lâm sàng và xem xét pháp lý trước.

Nhưng tất cả các loại thuốc đang được phát triển đều hướng tới một mục tiêu rộng lớn hơn được chia sẻ bởi nhiều nhà sản xuất thuốc: cung cấp cho bệnh nhân nhiều lựa chọn điều trị béo phì và tiểu đường để đáp ứng nhu cầu cá nhân hóa của họ.