Perché Lilly e Novo puntano sull'amilina per alimentare una nuova ondata di farmaci anti-obesità dopo i GLP-1

La prossima generazione di farmaci blockbuster per l'obesità non cerca di sostituire i medicinali a base di GLP-1.

Invece, le case farmaceutiche stanno sviluppando trattamenti che possono completare i farmaci esistenti e spingere ulteriormente la perdita di peso, oppure offrire nuove opzioni per potenzialmente milioni di persone che potrebbero non trarre benefici sufficienti dai GLP-1.

Questo è il potenziale iniziale di una nuova serie di iniezioni, pillole e regimi combinati che mirano al percorso dell'amiloide, che coinvolge un ormone rilasciato nel pancreas insieme all'insulina e che aiuta a regolare la sensazione di fame e sazietà. L'amiloide fornisce a Eli Lilly e Novo un'altra leva biologica per trattare l'obesità e il diabete di tipo 2, sia come trattamento autonomo che aggiunto ai farmaci esistenti.

Lilly ha offerto uno sguardo promettente su questa strategia questa settimana.

Il farmaco sperimentale mirato all'amiloide, eloralintide, ha prodotto una perdita di peso significativamente maggiore quando combinato con tirzepatide – il principio attivo delle iniezioni blockbuster Zepbound e Mounjaro – in uno studio di fase 2 su pazienti con obesità e diabete di tipo 2.

Dopo 48 settimane, le persone che hanno ricevuto la combinazione alla dose più alta hanno perso in media il 23,3% del loro peso corporeo, rispetto al 14,8% tra coloro che assumevano solo una dose alta di tirzepatide. Questi dati si basano su un'analisi dell'efficacia che presuppone che i pazienti siano rimasti in trattamento durante lo studio.

"Questi sono risultati incoraggianti", ha detto Benjamin Bikman, professore alla Brigham Young University e principale esperto di salute metabolica e resistenza all'insulina. "Gli adulti con diabete di tipo 2 di solito perdono meno peso con queste terapie rispetto a quelli senza diabete."

Lilly sta sviluppando eloralintide sia come trattamento autonomo che come parte di questa terapia combinata. I due componenti costituiscono ciò che alcuni analisti considerano una futura importante linea di prodotti per l'azienda.

L'analista di Leerink Partners David Risinger prevede vendite annuali di 23,2 miliardi di dollari per i prodotti eloralintide di Lilly entro la fine del 2035. Ha detto di aspettarsi che il farmaco autonomo venga lanciato per primo nel 2029, seguito dalla combinazione nel 2030.

"Ci sono milioni di individui, potenzialmente oltre 10 milioni di persone, che hanno provato i GLP-1 e hanno fallito a causa di motivi di efficacia, problemi di tollerabilità o questioni genetiche per cui semplicemente non rispondono a uno di essi", ha detto Risinger a CNBC. "Pensiamo che questo meccanismo innovativo, questo analogo dell'amiloide… offrirà una nuova importante alternativa terapeutica per i pazienti, sia come monoterapia che come terapia combinata."

Risinger ha detto di vedere un maggior potenziale per l'eloralintide autonomo considerando il "grande bacino di pazienti indipendenti" che non ha avuto successo con i GLP-1 esistenti. Lilly continua a vedere un'opportunità chiara per abbinare i farmaci.

"I pazienti potrebbero non ottenere ciò di cui hanno bisogno da un farmaco come tirzepatide", ha detto Ken Custer, presidente della salute cardiometabolica di Lilly, in un'intervista. "Potrebbero non ottenere ciò di cui hanno bisogno da un farmaco come eloralintide da solo."

Bikman ha anche detto di vedere nella combinazione un'opportunità per i pazienti che hanno iniziato con tirzepatide da solo ma hanno visto la loro perdita di peso stabilizzarsi.

Ma Lilly deve ancora dimostrare molto. I dati provengono da uno studio di fase 2 relativamente piccolo che l'azienda dovrà confermare nei trial di fase 3, che inizieranno più tardi quest'anno.

Lilly mira anche a migliorare la tollerabilità del regime combinato nei successivi studi. Un numero maggiore di pazienti che assumevano entrambi i farmaci – tra il 10,8% e il 27%, a seconda del dosaggio – ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali, rispetto al 2,9% delle persone che assumevano solo tirzepatide nello studio.

"Una terapia è efficace solo se i pazienti possono continuare a prenderla, quindi la tollerabilità nella fase 3 sarà importante quanto l'efficacia", ha detto Bikman.

La dottoressa Caroline Apovian, co-direttrice del Center for Weight Management and Wellness presso il Brigham and Women's Hospital, ha aggiunto che "il 27% non è un buon numero."

Tuttavia, i risultati si aggiungono a una crescente mole di prove che indicano come l'amiloide possa diventare uno strumento importante contro l'obesità e il diabete.

Lilly non è sola nel scommettere che l'amiloide possa diventare un tassello fondamentale per la prossima generazione di farmaci per l'obesità. Novo sta perseguendo una strategia simile da anni.

Il farmaco sperimentale basato sull'amiloide di Novo, cagrilintide, ha mostrato una perdita di peso significativa come trattamento autonomo in uno studio avanzato. Combinandolo con semaglutide – insieme ribattezzati CagriSema – ha prodotto una perdita di peso ancora maggiore negli studi clinici. CagriSema dovrebbe essere lanciato all'inizio dell'anno prossimo, seguito da cagrilintide autonomo e da una versione a dosaggio più alto di CagriSema nel 2028.

Novo sta anche sviluppando un altro trattamento chiamato amycretin, o zenagamtide, che è una singola molecola che mira sia al GLP-1 che all'amiloide per trattare l'obesità e il diabete di tipo 2. La casa farmaceutica danese lo sta testando come iniezione settimanale e come pillola quotidiana, e il farmaco ha mostrato risultati promettenti nella fase 2 all'inizio di quest'anno.

## Amiloide vs. GLP-1

La prima – e finora unica – terapia a base di amiloide è stata approvata negli Stati Uniti più di due decenni fa come iniezione da assumere durante i pasti per le persone diabetiche che usano l'insulina. Ma l'adozione è stata limitata in parte perché richiedeva più iniezioni al giorno.

Le nuove terapie in fase di sviluppo sono a lunga durata, il che significa che sono progettate per imitare l'ormone in modo sostenuto e possono essere assunte una volta a settimana, ha detto Bikman.

L'amiloide aiuta a segnalare la sazietà, sopprime l'appetito e rallenta il movimento del cibo attraverso lo stomaco, in modo simile a quanto fa il GLP-1. Ma l'amiloide raggiunge questo risultato agendo su un percorso biologico completamente diverso.

"È lo stesso risultato, ma un approccio diverso", ha detto Bikman a CNBC.

L'idea è che mirare a più percorsi biologici potrebbe produrre una maggiore perdita di peso o altri benefici metabolici rispetto a quanto può ottenere un singolo percorso da solo, e senza dipendere interamente da dosaggi più alti di un singolo farmaco.

Nuovi dati da Novo questa settimana suggeriscono che i benefici potrebbero andare oltre i cambiamenti fisici.

CagriSema ha ridotto il "rumore mentale legato al cibo" – pensieri persistenti sul cibo – e ha mostrato miglioramenti nella salute degli organi e delle ossa in uno studio di risonanza magnetica funzionale della durata di un anno, che è un metodo non invasivo per misurare l'attività cerebrale durante compiti specifici. Novo ha detto che CagriSema ha modificato il modo in cui il cervello reagisce a cibi tentatori ad alto contenuto calorico nelle aree associate alle voglie, al piacere e al controllo di sé nelle persone obese o in sovrappeso.

"Il segnale nel cervello cambia in un modo che in realtà è associato a un miglioramento della qualità della vita", ha detto Martin Holst Lange, chief scientific officer di Novo, in un'intervista.

Sviluppare trattamenti che mirano a diversi percorsi ormonali piuttosto che a uno solo è parte di un cambiamento più ampio nella corsa ai farmaci per l'obesità, che va oltre l'amiloide.

Tirzepatide unisce già il GLP-1 al GIP, mentre il farmaco sperimentale di Lilly, retatrutide, aggiunge anche il glucagone. Retatrutide ha prodotto alcuni dei risultati più significativi in termini di perdita di peso mai riportati negli studi clinici sui farmaci per l'obesità finora, e Bikman ha detto che i dati pubblicati su questo farmaco dimostrano riduzioni sostanziali del grasso epatico, dei trigliceridi e dell'insulina a digiuno.

È troppo presto per affermare con certezza se i farmaci combinati con amiloide possano essere superiori a tirzepatide o ad altri trattamenti di nuova generazione. Dovranno superare ulteriori studi clinici e revisioni regolatorie prima di tutto.

Ma tutti i farmaci in fase di sviluppo stanno lavorando verso un obiettivo più ampio condiviso da diverse case farmaceutiche: fornire ai pazienti una varietà di opzioni di trattamento per l'obesità e il diabete che soddisfino le loro esigenze individuali.