GLP-1に続く肥満治療薬の新潮流：リリーとノボがアミリンに賭ける理由

次世代のブロックバスター肥満治療薬は、GLP-1製剤に取って代わろうとしているわけではありません。

代わりに、製薬会社は既存薬を補完し、さらなる減量を促進する治療法、またはGLP-1製剤で十分な効果が得られない可能性のある数百万人の人々に対して新たな選択肢を提供する治療法を開発しています。

これは、インスリンと共に膵臓から放出され、空腹感と満腹感を調節するホルモンであるアミリン経路を標的とする新しい注射剤、経口剤、および併用療法の初期の可能性です。アミリンは、イーライリリーとノボノルディスクに、肥満と2型糖尿病の治療において、独立した治療法としても、既存薬の上に重ねて使用する治療法としても、もう一つの生物学的手段を提供します。

リリーは今週、その戦略の有望な一端を示しました。

同社の実験的なアミリン標的薬であるエロラリンチドは、肥満と2型糖尿病患者を対象とした第2相試験において、同社のブロックバスター薬であるゼップバウンドおよびマンジャロの有効成分であるチルゼパチドと併用した場合、大幅な減量を達成しました。

48週後、最高用量の併用療法を受けた患者は、高用量のチルゼパチドのみを服用していた患者の14.8%と比較して、平均23.3%の体重減少を達成しました。これらの数値は、患者が治験で治療を継続したと仮定した有効性解析に基づいています。

「これらは有望な結果です」と、ブリガムヤング大学の教授で代謝健康とインスリン抵抗性の第一人者であるベンジャミン・ビクマン氏は述べています。「2型糖尿病の成人では、通常、これらの治療法で糖尿病のない患者よりも体重減少が少なくなります。」

リリーは、エロラリンチドを単独治療薬としても、またその併用療法の構成要素としても開発しています。これら2つの成分は、一部のアナリストが同社にとって将来の主要なフランチャイズと見なすものとなっています。

リーリンク・パートナーズのアナリスト、デビッド・ライジング氏は、2035年末までにリリーのエロラリンチド製品の年間売上高が232億ドルに達すると予測しています。彼は、単独薬は2029年に発売され、その後2030年に併用薬が発売されると予想しています。

「GLP-1製剤を試したが、有効性の理由、忍容性の問題、または単に反応しない遺伝的な問題のために効果が得られなかった個人が数百万人に上る、おそらく1000万人以上いる」とライジング氏はCNBCに語りました。「この新しいメカニズム、このアミリンアナログは、単剤療法としても併用療法としても、患者に新たな主要な治療選択肢を提供するだろうと考えています。」

ライジング氏は、既存のGLP-1製剤で成功を収めていない「巨大な独立した患者プール」があるため、単独のエロラリンチドの方が大きな可能性を秘めていると見ています。リリーは依然として、これらの薬剤を組み合わせることによる明確な機会を見出しています。

「チルゼパチドのような薬剤では、患者が必要とするものを得られない場合があります」と、リリーのカーディオメタボリック・ヘルス担当社長であるケン・カスター氏はインタビューで述べました。「エロラリンチドのような薬剤を単独で服用しても、必要とするものを得られない場合があります。」

ビクマン氏もまた、チルゼパチド単独で開始したが体重減少が停滞した患者にとって、併用療法が機会となると見ています。

しかし、リリーはまだ証明すべきことがたくさんあります。このデータは比較的規模の小さい第2相試験からのものであり、同社は今年後半に開始される第3相試験でこれを検証する必要があります。

リリーはまた、後の試験で患者が併用療法をどの程度忍容できるかを改善することを目指しています。両方の薬剤を服用した患者のうち、用量に応じて10.8%から27%が副作用のために治療を中止したのに対し、治験ではチルゼパチド単独を服用した患者の2.9%でした。

「治療法は、患者が継続できる場合にのみ有効です。したがって、第3相での忍容性は有効性と同じくらい重要になります」とビクマン氏は述べています。

ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のウェイトマネジメント・ウェルネスセンター共同所長であるキャロライン・アポヴィアン博士は、「27%は良い数字ではありません」と付け加えました。

それでも、この結果は、アミリンが肥満と糖尿病に対する重要なツールになる可能性があるという、増え続ける証拠に追加されるものです。

リリーだけが、アミリンが次世代の肥満治療薬の構成要素になるという賭けをしているわけではありません。ノボノルディスクは長年、同様の戦略を追求してきました。

ノボノルディスクの実験的なアミリンベースの薬剤であるカグリリンチドは、後期段階の試験で単独治療薬として有意な体重減少を示しています。セマグルチドとの併用（合わせてカグリセマと呼ばれる）は、臨床試験でさらに大きな体重減少をもたらしました。カグリセマは来年初頭に発売され、その後2028年に単独のカグリリンチドと高用量のカグリセマが発売される予定です。

ノボノルディスクはまた、アミクリンまたはゼナガムチドと呼ばれる別の治療薬を開発しており、これは肥満と2型糖尿病の治療のためにGLP-1とアミリンの両方を標的とする単一分子です。デンマークの製薬会社は、週1回の注射および毎日の経口錠剤としてこれを試験しており、この薬剤は今年初めに有望な第2相結果を示しました。

## アミリン vs. GLP-1

最初で、そしてこれまでのところ唯一のアミリン療法は、20年以上前に米国で承認されましたが、インスリンを使用している糖尿病患者向けの食後注射の追加療法としてでした。しかし、1日に複数回の注射が必要だったため、普及は限定的でした。

開発中の新しい治療法は長時間作用型であり、ホルモンを継続的に模倣するように設計されており、週に1回投与できるとビクマン氏は述べています。

アミリンは満腹感のシグナルを送り、食欲を抑制し、胃を通過する食物の動きを遅らせるのに役立ちます。これはGLP-1と同様の働きですが、アミリンは全く異なる生物学的経路で作用することでこれを達成します。

「結果は同じですが、アプローチが異なります」とビクマン氏はCNBCに語りました。

その考え方は、複数の経路を標的とすることで、単一の経路が単独で達成できる以上の体重減少やその他の代謝上の利点をもたらす可能性があり、単一薬剤の高用量に完全に依存することなく達成できるということです。

ノボノルディスクからの今週の新しいデータは、その利点が身体的な変化を超えて及ぶ可能性を示唆しています。

カグリセマは「食べ物に関するノイズ」（食べ物に関する持続的な考え）を減らし、1年間の機能的磁気共鳴画像法（特定のタスク中の脳活動を測定する非侵襲的な方法）の研究で、臓器と骨の健康の改善を示しました。ノボノルディスクによると、カグリセマは、肥満または過体重の人々において、渇望、快楽、自制心に関連する脳の領域で、食欲をそそる高カロリー食品に対する反応を変えました。

「脳内のシグナルは、生活の質の向上に関連する形で変化します」と、ノボノルディスクの最高科学責任者であるマーティン・ホルスト・ランゲ氏はインタビューで述べました。

1つのホルモン経路ではなく複数のホルモン経路を標的とする治療法の開発は、アミリンを超えて、肥満薬競争におけるより広範なシフトの一部です。

チルゼパチドはすでにGLP-1とGIPを組み合わせており、リリーの実験薬レタトルチドもグルカゴンを加えています。レタトルチドは、これまでの肥満薬の治験で報告されている中で最大の体重減少結果の一部をもたらしており、ビクマン氏によると、この薬剤に関する公開データは、肝臓の脂肪、トリグリセリド、空腹時インスリンの大幅な減少を示しています。

併用アミリン薬がチルゼパチドやその他の次世代治療薬よりも優れているかどうかを断定するには時期尚早です。それらは、さらに多くの臨床試験と規制当局の審査をクリアする必要があります。

しかし、開発中のすべての薬剤は、複数の製薬会社が共有するより広範な目標に向かって取り組んでいます。それは、患者の個々のニーズを満たすために、多様な肥満および糖尿病治療の選択肢を提供することです。