GLP-1之后，礼来与诺和为何押注胰淀素开启减肥药新浪潮

新一代重磅肥胖药物并不是要取代GLP-1类药物。

相反，制药公司正在开发可以与现有药物互补、进一步促进减重，或为可能无法从GLP-1药物中获得足够疗效的数百万患者提供新选择的治疗方法。

这是针对淀粉样多肽通路（amylin pathway）的新注射剂、药片和联合治疗方案早期所展现的潜力。淀粉样多肽是一种与胰岛素一起在胰腺中释放、帮助调节饥饿感和饱腹感的激素。淀粉样多肽为礼来和诺和诺德提供了治疗肥胖和2型糖尿病的另一个生物学杠杆，既可以作为独立治疗，也可以叠加在现有药物之上。

礼来本周展示了这一策略的前景。

该公司实验性靶向淀粉样多肽的药物eloralintide，在与tirzepatide（其重磅药物Zepbound和Mounjaro的主要成分）联合使用时，在针对肥胖和2型糖尿病患者的2期试验中显著促进了更多的体重减轻。

在48周时，接受最高剂量联合治疗的患者平均减重23.3%，而仅接受高剂量tirzepatide治疗的患者平均减重14.8%。这些数据基于假设患者在试验中持续接受治疗的有效性分析。

“这些结果令人鼓舞，”杨百翰大学代谢健康和胰岛素抵抗领域的知名专家Benjamin Bikman教授表示，“患有2型糖尿病的成年人通常在这类疗法中减重效果不如没有糖尿病的患者。”

礼来正在将eloralintide开发为一种单独治疗药物，同时也作为联合疗法的一部分。一些分析师认为，这两部分将构成该公司未来的重要产品线。

Leerink Partners分析师David Risinger预测，到2035年底，礼来的eloralintide产品年销售额将达到232亿美元。他表示，预计单独药物将于2029年率先上市，随后联合疗法将在2030年推出。

Risinger在接受CNBC采访时表示：“有数百万的人，可能超过1000万人，曾尝试过GLP-1药物但因疗效、耐受性或基因问题而失败。我们认为这种新机制，即这种淀粉样多肽类似物……无论是作为单药疗法还是联合疗法，都将为患者提供一种重要的新治疗选择。”

Risinger指出，鉴于尚未从现有GLP-1药物中取得成功的“大量独立患者群体”，单独使用eloralintide具有更大的潜力。礼来仍然看到了将这些药物联合使用的明确机会。

礼来心代谢健康部门总裁Ken Custer在接受采访时说道：“患者可能无法从tirzepatide这样的药物中获得所需的效果，单独使用eloralintide也可能无法满足他们的需求。”

Bikman也表示，他认为对于那些单独使用tirzepatide开始治疗但减重效果达到平台期的患者来说，这种联合疗法是一个机会。

但礼来仍需证明很多问题。这些数据来自一个相对较小的2期研究，公司需要在将于今年晚些时候开始的3期试验中进行确认。

礼来还计划在后续研究中改善患者对联合治疗方案的耐受性。在试验中，同时服用两种药物的患者中，有10.8%至27%（取决于剂量）因副作用而停止治疗，而单独使用tirzepatide的患者中只有2.9%停药。

Bikman表示：“只有患者能够持续使用，疗法才有效，因此在3期试验中，耐受性将与疗效一样重要。”

布莱根妇女医院体重管理与健康中心联合主任Caroline Apovian博士补充道：“27%不是一个好的数字。”

尽管如此，这些结果进一步证明了淀粉样多肽可能成为对抗肥胖和糖尿病的重要工具。

礼来并不是唯一一家押注淀粉样多肽将成为下一代肥胖药物基石的公司，诺和诺德多年来也在追求类似的策略。

诺和诺德的实验性基于淀粉样多肽的药物cagrilintide，在晚期试验中作为单独治疗已显示出显著的减重效果。将其与semaglutide联合使用（合称CagriSema）在临床研究中产生了更大的减重效果。预计CagriSema将在明年年初上市，随后在2028年推出单独的cagrilintide以及更高剂量的CagriSema。

诺和诺德还在开发另一种名为amycretin（或zenagamtide）的治疗药物，这是一种可同时靶向GLP-1和淀粉样多肽的单一分子，用于治疗肥胖和2型糖尿病。这家丹麦制药公司正在测试其每周一次的注射剂和每日一次的口服片剂形式，并在今年早些时候公布了有前景的2期试验结果。

## 淀粉样多肽 vs. GLP-1

首个——也是迄今为止唯一一个——淀粉样多肽疗法是在20多年前在美国获批的，作为糖尿病患者在使用胰岛素时的餐时注射辅助治疗。但由于每天需要多次注射，其应用受到一定限制。

Bikman表示，目前在研的新疗法是长效的，这意味着它们被设计为以持续方式模拟该激素的作用，并可每周使用一次。

淀粉样多肽有助于传递饱腹感信号、抑制食欲并减缓食物通过胃部的速度，这与GLP-1的作用类似。但淀粉样多肽通过完全不同的生物通路发挥作用。

Bikman在接受CNBC采访时说道：“结果相同，但方法不同。”

目标是通过靶向多个通路，产生比单一通路所能实现的更大减重或其他代谢益处，而无需完全依赖更高剂量的单一药物。

诺和诺德本周公布的新数据表明，这些益处可能不仅限于身体变化。

在一项为期一年的功能性磁共振成像研究中，CagriSema减少了“食物干扰”（关于食物的持续想法），并在器官和骨骼健康方面显示出改善。功能性磁共振成像是测量特定任务期间大脑活动的一种非侵入性方法。诺和诺德表示，CagriSema改变了肥胖或超重人群大脑中与渴望、愉悦和自我控制相关的区域对诱人高热量食物的反应方式。

诺和诺德首席科学官Martin Holst Lange在接受采访时说道：“大脑中的信号发生了变化，这种变化实际上与生活质量的改善相关。”

开发靶向多个激素通路而非单一通路的治疗方法，是肥胖药物竞赛中的一个更广泛趋势，而不仅仅是淀粉样多肽。

Tirzepatide已经将GLP-1与GIP结合，而礼来的实验药物retatrutide则在此基础上加入了胰高血糖素。Retatrutide在迄今为止的肥胖药物试验中产生了最大的减重效果之一，Bikman表示，该药物的已发表数据显示肝脏脂肪、甘油三酯和空腹胰岛素水平有显著下降。

目前尚无法明确判断淀粉样多肽联合药物是否优于tirzepatide或其他新一代治疗药物。它们首先必须通过更多的临床试验和监管审查。

但所有在研药物都朝着一个更广泛的目标努力，这是多家制药公司共同追求的目标：为患者提供多种肥胖和糖尿病治疗选择，以满足其个性化需求。