Pourquoi Lilly et Novo misent sur l'amyline pour propulser une nouvelle vague de traitements de l'obésité après les GLP-1

La prochaine génération de médicaments phares contre l'obésité ne cherche pas à remplacer les traitements GLP-1.

Au lieu de cela, les laboratoires pharmaceutiques développent des thérapies pouvant compléter les médicaments existants et pousser plus loin la perte de poids, ou offrir de nouvelles options aux millions de personnes potentielles qui pourraient ne pas bénéficier suffisamment des GLP-1.

C'est le potentiel initial d'une nouvelle série d'injections, de comprimés et de schémas thérapeutiques combinés ciblant la voie de l'amylin, qui implique une hormone libérée dans le pancréas aux côtés de l'insuline et qui aide à réguler la faim et la satiété. L'amylin offre à Eli Lilly et Novo un autre levier biologique à actionner dans le traitement de l'obésité et du diabète de type 2, soit comme traitement indépendant, soit en superposition aux médicaments existants.

Lilly a offert un aperçu prometteur de cette stratégie cette semaine.

Le médicament expérimental de la société ciblant l'amylin, l'eloralintide, a contribué à produire une perte de poids substantiellement plus importante lorsqu'il est combiné au tirzepatide – le principe actif de ses injections phares Zepbound et Mounjaro – dans un essai de phase 2 sur des patients souffrant d'obésité et de diabète de type 2.

À 48 semaines, les personnes recevant la combinaison à la dose la plus élevée ont perdu en moyenne 23,3 % de leur poids corporel, contre 14,8 % pour celles ne prenant qu'une forte dose de tirzepatide. Ces chiffres sont basés sur une analyse d'efficacité qui suppose que les patients sont restés sous traitement pendant l'essai.

"Ces résultats sont encourageants", a déclaré Benjamin Bikman, professeur à l'université Brigham Young et expert de premier plan en santé métabolique et résistance à l'insuline. "Les adultes atteints de diabète de type 2 perdent généralement moins de poids avec ces thérapies que ceux sans diabète."

Lilly développe l'eloralintide à la fois comme traitement autonome et comme partie intégrante de cette thérapie combinée. Les deux composants constituent ce que certains analystes considèrent comme une future franchise majeure pour l'entreprise.

L'analyste de Leerink Partners, David Risinger, prévoit des ventes annuelles de 23,2 milliards de dollars pour les produits à base d'eloralintide de Lilly d'ici fin 2035. Il a déclaré s'attendre à ce que le médicament autonome soit lancé en premier en 2029, suivi de la combinaison en 2030.

"Il y a des millions de personnes, potentiellement plus de 10 millions, qui ont essayé les GLP-1 et ont échoué pour des raisons d'efficacité, des problèmes de tolérance ou des problèmes génétiques où elles ne répondent simplement pas à un", a déclaré Risinger à CNBC. "Nous pensons que ce nouveau mécanisme, cet analogue de l'amylin... offrira une nouvelle alternative thérapeutique majeure pour les patients, à la fois en monothérapie et en thérapie combinée."

Risinger a déclaré voir un potentiel plus important pour l'eloralintide en monothérapie étant donné "l'énorme pool indépendant de patients" qui n'ont pas connu de succès avec les GLP-1 existants. Lilly voit toujours une opportunité claire pour l'association des médicaments.

"Les patients pourraient ne pas obtenir ce dont ils ont besoin d'un médicament comme le tirzepatide", a déclaré Ken Custer, président de Lilly Cardiometabolic Health, dans une interview. "Ils pourraient ne pas obtenir ce dont ils ont besoin d'un médicament comme l'eloralintide seul."

Bikman a également déclaré voir la combinaison comme une opportunité pour les patients qui ont commencé avec le tirzepatide seul mais ont vu leur perte de poids stagner.

Mais Lilly a encore beaucoup à prouver. Les données proviennent d'une étude de phase 2 relativement petite que l'entreprise devra confirmer dans des essais de phase 3, qui débuteront plus tard cette année.

Lilly vise également à améliorer la tolérance au schéma combiné dans les études ultérieures. Plus de patients prenant les deux médicaments – 10,8 % à 27 %, selon la dose – ont interrompu le traitement en raison d'effets secondaires, contre 2,9 % des personnes sous tirzepatide seul dans l'essai.

"Une thérapie n'est efficace que si les patients peuvent rester sous traitement, donc la tolérance en phase 3 sera aussi importante que l'efficacité", a déclaré Bikman.

Le Dr Caroline Apovian, codirectrice du Center for Weight Management and Wellness du Brigham and Women's Hospital, a ajouté que "27 % n'est pas un bon chiffre".

Néanmoins, les résultats s'ajoutent à un corpus croissant de preuves que l'amylin pourrait devenir un outil important contre l'obésité et le diabète.

Lilly n'est pas seule à parier que l'amylin peut devenir une brique de base pour la prochaine génération de médicaments contre l'obésité. Novo poursuit une stratégie similaire depuis des années.

Le médicament expérimental à base d'amylin de Novo, le cagrilintide, a montré une perte de poids significative en traitement autonome dans un essai de phase avancée. Sa combinaison avec le sémaglutide – ensemble appelée CagriSema – a produit une perte de poids encore plus importante dans les études cliniques. CagriSema devrait être lancé début l'année prochaine, suivi du cagrilintide autonome et d'une version à dose plus élevée de CagriSema en 2028.

Novo développe également un autre traitement appelé amycretin, ou zenagamtide, qui est une molécule unique ciblant à la fois le GLP-1 et l'amylin pour traiter l'obésité et le diabète de type 2. Le laboratoire danois le teste sous forme d'injection hebdomadaire et de comprimé oral quotidien, et le médicament a montré des résultats prometteurs en phase 2 plus tôt cette année.

## Amylin vs. GLP-1

La première – et jusqu'à présent la seule – thérapie à base d'amylin a été approuvée aux États-Unis il y a plus de deux décennies comme injection complémentaire aux repas pour les personnes diabétiques utilisant de l'insuline. Mais son adoption a été limitée en partie parce qu'elle nécessitait plusieurs injections par jour.

Les nouvelles thérapies en développement sont à action prolongée, ce qui signifie qu'elles sont conçues pour mimer l'hormone de manière soutenue et peuvent être prises une fois par semaine, a déclaré Bikman.

L'amylin aide à signaler la satiété, supprimer l'appétit et ralentir le mouvement des aliments dans l'estomac, similairement à ce que fait le GLP-1. Mais l'amylin y parvient en agissant sur une voie biologique entièrement différente.

"C'est le même résultat, mais une approche différente", a déclaré Bikman à CNBC.

L'idée est que cibler plusieurs voies pourrait produire plus de perte de poids ou d'autres bénéfices métaboliques qu'une seule voie ne peut atteindre par elle-même, et sans dépendre entièrement de doses plus élevées d'un seul médicament.

De nouvelles données de Novo cette semaine suggèrent que les bénéfices pourraient aller au-delà des changements physiques.

CagriSema a réduit le "bruit alimentaire" – les pensées persistantes sur la nourriture – et a montré des améliorations de la santé des organes et des os dans une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle d'un an, qui est une méthode non invasive pour mesurer l'activité cérébrale pendant des tâches spécifiques. Novo a déclaré que CagriSema a modifié la façon dont le cerveau réagissait aux aliments tentants et riches en calories dans les zones liées aux envies, au plaisir et au contrôle de soi chez les personnes obèses ou en surpoids.

"Le signal dans le cerveau change d'une manière qui est en fait associée à une amélioration de la qualité de vie", a déclaré Martin Holst Lange, directeur scientifique de Novo, dans une interview.

Développer des traitements ciblant plusieurs voies hormonales plutôt qu'une seule fait partie d'un changement plus large dans la course aux médicaments contre l'obésité, même au-delà de l'amylin.

Le tirzepatide associe déjà le GLP-1 au GIP, tandis que le médicament expérimental de Lilly, le retatrutide, ajoute également le glucagon au mélange. Le retatrutide a produit certains des plus grands résultats de perte de poids rapportés dans les essais de médicaments contre l'obésité à ce jour, et Bikman a déclaré que les données publiées sur le médicament démontrent des réductions substantielles de la graisse hépatique, des triglycérides et de l'insuline à jeun.

Il est trop tôt pour dire définitivement si les médicaments combinés à base d'amylin pourraient être supérieurs au tirzepatide ou à d'autres traitements de nouvelle génération. Ils devront d'abord passer plus d'essais cliniques et d'examens réglementaires.

Mais tous les médicaments en développement œuvrent vers un objectif plus large partagé par plusieurs laboratoires pharmaceutiques : offrir aux patients une variété d'options de traitement contre l'obésité et le diabète pour répondre à leurs besoins individualisés.